遷移 | 福建ルビーレッド株式会社

Nature Communications volume 13、記事番号: 3365 (2022) この記事を引用

5787 アクセス

24 件の引用

19 オルトメトリック

メトリクスの詳細

複素環芳香族化合物生産のためのヘテロ原子関与リグニン解重合は、製品ポートフォリオを拡大し、付加価値のあるバイオリファイナリー需要を満たすために非常に重要ですが、特に困難でもあります。この研究では、リグニンに最も豊富に含まれるセグメントであるリグニン β-O-4 モデル化合物から、NaOH を介したワンポット多成分カスケード反応によるピリミジンの合成が報告されています。メカニズムの研究では、この変換は、NaOH による β-O-4 モデル化合物の Cα-H 結合の脱プロトン化によって始まり、高度に共役した連続的な CO 結合の切断、アルコールの脱水素化、アルドール縮合、および脱水素芳香族化が関与することが示唆されています。この戦略は、遷移金属を含まない触媒作用、持続可能な普遍的なアプローチ、外部の酸化剤/還元剤の必要がないこと、および効率的なワンポットプロセスを特徴としており、したがって、生物再生可能な原料から窒素含有芳香族複素環式化合物を合成するための前例のない機会を提供します。このプロトコルを使用すると、重要な海洋アルカロイドのメリジアニン誘導体を合成でき、医薬品合成への応用可能性が強調されます。

化石資源の枯渇と環境への懸念の高まりにより、バイオマス利用への大きな関心が高まっています1,2。リグニンは、リグノセルロースの 3 つの主要成分の 1 つであり、芳香族化学物質の有望な再生可能供給源とみなされているため、独特の注目を集めています 3,4,5,6。これまでに、水素または酸素の導入によって低分子量芳香族化合物を得るために、リグニンの CO および CC 結合の制御可能な開裂に多くの努力が払われてきました 1,7,8。最近では、リグニンの解重合中に窒素などのヘテロ原子を導入してヘテロ原子含有芳香族化合物を生成することが、製品ポートフォリオを拡大し、リグニン変換の経済性を改善する大きな可能性があるため、大きな注目を集めました。重要なことに、N-複素環式芳香族化合物は、医薬品、染料、水素貯蔵材料の重要な前駆体の一種である9、10、11。したがって、リグニン由来の窒素含有芳香族化合物の生産は、それらの付加価値のある化合物に持続可能なルートを提供する可能性があります。

最先端の N 関与リグニン変換は、リグニン由来のモノマーまたは修飾ダイマーモデル化合物からの N 含有化学物質の製造に限定されています (図 1)12,13,14,15,16,17,18。、19、20、21、22。たとえば、遷移金属によって触媒されるリグニン β-O-4 モデル化合物の水素化分解または酸化により、有機または無機 N 源を使用した 1 つまたは複数のステップを経て、その後のアミノ化プロセス用のモノフェノールが得られ、さまざまな N 含有化合物が生成されます (図のルート 1 ～ 3)。図1）。別のケースでは、DDQ (2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン)23 や TEMPO (2) などの酸化剤の存在下で、リグニン β-O-4 二量体をケトン誘導体に酸化修飾します。 ,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジルオキシ)24、その後のさまざまなアミノ化プロセスにより、N 含有芳香族化合物が生成されることも報告されています (図 1 のルート 4 ～ 6)。簡単に言うと、リグニンに最も豊富に含まれるセグメントである β-O-4 モデル化合物の変換のためにこれまでに開発された経路には、水素化分解または酸化前処理が含まれます。このような多段階プロセスでは、外部酸化剤または還元剤種が不可欠です。さらに、ほとんどの製品は一窒素含有芳香族化合物です。我々の最近の進歩では、β-O-4 モデル化合物からのベンジルアミンの合成が達成され、リグニンからのベンジルアミンの製造の実現可能性も 2 段階のプロセスによって実証されました 25。私たちの知る限り、反応経路が非常に複雑であるため、遷移金属触媒や外部レドックス試薬の非存在下で、β-O-4 モデル化合物を複数の窒素原子を含む芳香族複素環式化合物に直接変換することを報告した文献はありません。 CO結合の切断、CNの形成、芳香族窒素-複素環の構築のための不適合な触媒作用。

a フェノール性 β-O-4 モデル化合物の水素化分解後のモノフェノールのアミノ化。 b 修飾β-O-4 モデル化合物を変換して、N 含有芳香族化合物を生成する。 c 遷移金属を使用せずにβ-O-4 モデル化合物を直接変換してピリミジンを生成する。

ピリミジンは、広範な生物学的活性 (抗菌、抗アレルギー、抗 HIV、抗腫瘍など) を示すこのような含窒素複素環化合物の一種であり 26、新しい生理学的および薬理学的に活性な化合物を設計するために広く使用されています 27。したがって、ピリミジンコアの組み立てはかなりの研究を推進してきました。広範な研究は、Ir29、Ru30、 Re31、Mn32、33、Ni34。しかし、これまでに記載された方法のほとんどは、遷移金属触媒および添加剤、複雑な配位子を使用し、再生不可能な基材を使用するという問題を抱えています。ピリミジンの構造は官能化された芳香族足場を持っているため、豊富な再生可能なリグニン資源は、ピリミジンへの持続可能なルートの開発のための優れたカーボンニュートラルな出発原料として機能し、環境に対するグリーンケミストリーの需要を達成することも期待できます。。

この研究では、上記の点に基づいて、リグニン β-O-4 モデル化合物からワンポットピリミジンを合成するための堅牢な方法論の開発について説明します (図 1)。記載された経路は、遷移金属触媒または外部の酸化剤/還元剤の非存在下で NaOH によって媒介されます。選択的な CO 結合切断、アルドール縮合、CC/CN 結合形成、脱水素芳香族化など、高度に結合した多段階反応を組み合わせます。したがって、これは再生可能な原料からピリミジンを調製する機会を提供し、窒素含有芳香族複素環式化合物の構築のための豊富なリグニン資源を探索するさらなる努力を促進する可能性がある。

リグニン β-O-4 結合は、一次単位間のすべての結合の主要な部分を表します。モデル化合物中の β-O-4 ユニットの破壊に成功すると、現実的なリグニンの解重合の指針が得られるはずです。したがって、2,4,6-トリフェニルピリミジン 4a を合成するために、塩酸ベンズアミジン (2a) およびベンジルアルコール (3a) を伴う典型的なリグニン β-O-4 モデル化合物 1a が最初に使用されました (図 2、エントリー 1、および補足表 1)。私たちは、塩基の存在がこの反応において重要な役割を果たしていることを発見しました。塩基が存在しない場合、反応は起こりませんでした (補足表 1、エントリ 1)。 KOH、ナトリウム tert-ブトキシド (t-BuOK)、Cs2CO3、および CH3CH2ONa とはまったく対照的に、NaOH が最も効率的な塩基であることがわかりました (補足表 1、エントリ 2 ～ 6)。溶媒、塩基負荷、反応温度、時間などの反応パラメーターをスクリーニングした後 (補足表 1 ～ 3 および補足図 3)、最適化された条件が特定され、95% のガスクロマトグラフ (GC) 収率 (93% の分離収率) が得られました。 ) 2a の量に基づく 4a と、99% の GC 収率 (95% の単離収率) のグアヤコール 5a (図 2、エントリー 1)。この場合、1aの40.4重量％が4aの形成に組み込まれます（詳細な計算プロセスについては、補足図2を参照）。 tert-アミルアルコールの沸点（101.8℃）はすべての反応物の沸点（例：1a：398℃）よりもはるかに低いため、反応後、溶媒のtert-アミルアルコールを反応混合物から簡単に蒸留してリサイクルすることができます。 C; 2a: 208 °C; 3a: 205 °C) および生成物 (4a: 330 °C; 5a: 205 °C)。さらに、反応はより高い基質濃度で進行させることができますが (補足表 1、エントリ 16)、より激しい副反応により、標的生成物の収率は減少しました。したがって、我々の戦略は、高い単離収率でピリミジン生成物へのアクセスを提供するだけでなく、優れた収率で単離されたグアヤコールの同時生産を達成し、アトムエコノミクスを著しく向上させます。

条件：１（０．４ｍｍｏｌ）、２ａ（０．２ｍｍｏｌ）、３ａ（０．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（略称：ｔ－ＡｍＯＨ、４．０ｍＬ）を空気中１１０℃で混合した。、反応時間 (t) = 20 時間。特に明記しない限り、４および５の収率は、それぞれ２ａおよび１の量に基づいて計算された。 a単離モル収率。 bGC モル収率は、内部標準としてメシチレンを使用する GC-FID によって決定されました。

このプロトコルの一般性を調べるために、さまざまなリグニン β-O-4 モデル基質の活性を調査しました。アリール環上に異なる官能基を持つ基質 (図 2) は、異なるリグニンのフラグメントとして見られます 1。最適化された条件下では、すべての β-O-4 モデル化合物が完全に消費され、対応するピリミジンとモノフェノールが得られました。 2a および 3a を、両方のアリール環にメトキシ基を持つ β-O-4 モデル化合物 1a ～ 1f と反応させると、フェノール誘導体とともにピリミジン生成物 4a (74 ～ 93%) または 4b (64 ～ 90%) が中程度から優れた単離収率で得られました。 5a ～ 5c (68 ～ 99%) (図 2、エントリ 1 ～ 6)。これは、ピリミジン複素環の形成が、ワンポット方式での選択的な CO 結合切断および CC/CN 結合構築に関連して起こったことを示しています。 O 末端アリール環上の 1 つのメトキシル基は、官能基を持たないメトキシル基 (64 ～ 75%) と比較して、反応効率 (90 ～ 93%) (図 2、エントリ 1 および 4) にプラスの影響を示しました。一方、C 末端アリール環のメトキシル置換は生成物の収率にほとんど影響を与えませんでした。具体的には、γ-OH 官能基を含む高度に置換された β-O-4 モデル化合物 1g も許容され、より複雑な構造を持ち、より高度な含量を有するにもかかわらず、目的生成物 4c が収率 38% でスムーズに得られました (図 2、エントリー 7)。 1a ～ 1f と比較して立体障害。上記の結果に基づいて、このプロトコルはさまざまな β-O-4 モデル化合物の切断に成功し、ワンポット方式で優れた収率でピリミジンを合成できると結論付けることができます。リグニンを利用して付加価値のある N-複素環式化合物を生産する機会。

この反応系は、各種アミジン塩酸塩だけでなく、広範囲の第一級アルコールに対しても有効であることが証明されています。図 3 に示すように、8 種類のアミジン塩酸塩 2 が変換に使用され、アリールアミジン塩酸塩からの対応するピリミジン生成物の収率 (4d ～ 4h、80 ～ 94%) が得られました (図 3、エントリ 1 ～ 5)。脂肪族アミジン塩酸塩からの収率よりも相対的に高かった（図３、エントリー７、４ｊ収率６４％）。ピリミジン 4j の収率が低いのは、おそらくエチルアミン骨格の負の電子効果によるものと考えられます。特に、塩酸グアニジンも標準条件下で高い反応性を示し、83% の収率で 4i が得られました (図 3、エントリー 6)。さらに、図 3 のエントリ 1 ～ 5 は、電子供与性置換基 (-CH3、-OCH3) または電子-置換基 (-Cl、-F) を除去します。広範囲の第一級アルコール 3 もテストされています (図 3 のエントリ 8 ～ 12)。すべての反応はかなりうまく進み、71 ～ 92% のピリミジン 4k ～ 4o が得られました。注目すべきことに、2 つのヘテロアリール第一級アルコールが同じ反応を起こし、それぞれ 4n (80%) と 4o (71%) の高収率を生成しました (エントリー 11 ～ 12)。したがって、上記の結果は、リグニン β-O-4 セグメントからのバイオピリミジン合成のこのような独自のプロトコルが 3 つの反応成分すべてに対して優れた汎用性を示すことを示唆しています。さまざまなリグニンモデル化合物、アミジン塩酸塩、およびさまざまな官能基を含む第一級アルコールが変換に効果的であり、リグニン製品の機能化に対する興味深い画期的な成果となります。

条件：１ａ（０．４ｍｍｏｌ）、２（０．２ｍｍｏｌ）、３（０．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（略称：ｔ－ＡｍＯＨ、４．０ｍＬ）を空気中１１０℃で混合し、 t = 20 時間。 4 および 5a の収量は、それぞれ 2 および 1a の量に基づいて計算されました。 a単離モル収率。 bGC モル収率は、内部標準としてメシチレンを使用する GC-FID によって決定されました。

反応系の適合性をさらに確認するために、天然リグニンを模倣した β-O-4 ポリマーを調製し、ピリミジン誘導体の合成の基質として使用しました。 β-O-4 ポリマーのピリミジンへのワンポット直接変換は、β-O-4 ポリマーのパラ位の反応性 OH 基が NaOH と容易に反応してナトリウムフェノラート塩を生成するため、達成されませんでした。基本環境の下で、主要な反応で構成される代替の3段階プロセスが開発され、β-O-4ポリマーに基づくピリミジン誘導体4pの全収率66％を達成しました（補足図1）。まず、二核ロジウム錯体触媒によるβ-O-4 ポリマーの穏やかな解重合により 4-ヒドロキシアセトフェノン (化合物 I) が単離収率 75% で得られ、次に 4-ヒドロキシアセトフェノンが K2CO3 の存在下で臭化ベンジルと反応して 1-(4 -(ベンジルオキシ)フェニル)エタン-1-オン(化合物II)を95%の単離収率で得、これを続いてベンズアミジン塩酸塩およびベンジルアルコールと反応させ、92%の単離収率(ポリマーに基づいて66重量%の収率)でピリミジン誘導体4pを得ることに成功した。。

反応機構についての洞察を得るために、考えられる反応中間体を特定するためにいくつかの対照実験が実行されました。まず、それ以外は同一の条件下で 1a のみを処理すると、1 時間以内に 71% のアセトフェノン 6 と 82% のグアヤコール 5a が得られ (図 4a の反応 1)、これは 1a の塩基触媒による CO 切断が最初の反応ステップである可能性があることを示しています 35。この仮定は、基質として化合物 6、2a、および 3a を使用した 3 成分反応 (図 4a の反応 2) によって確認され、図 2 のエントリー 1 と同様の 4a 収率 (99%) が得られました。したがって、反応プロセス全体において、NaOH は β-O-4 モデル化合物の切断を促進し、その後の反応の重要な中間体として 6 を放出します。さらに、ベンジルアルコール 3a (図 2、エントリ 1) を基質としてベンズアルデヒド 7 に置き換えた場合、それぞれの反応 (図 4a の反応 3) でも 82% の収率で 4a が得られ、これは 3a が脱水素化されて対応する化合物になることを示唆しています。アルデヒド 7 は、変換のための塩基条件下でのもう 1 つの必須ステップです 36。基質として 6、2a、および 7 を使用した追加の実験 (図 4a の反応 4) では、目的の生成物 4a が 99% の高収率で得られることが示され、直接的な証拠が得られます。塩基性条件下ではアルデヒドとケトンの間でクロスアルドール縮合が容易に起こることがよく知られています37。したがって、6と7の間のアルドール縮合が起こり、中間体としてカルコン（図4aの化合物8）が生成され、これがさらに2aと反応して目的生成物2,4,6-トリフェニルピリミジン4aが形成されると考えました。この仮定は、基質として 8 および 2a を使用した別の反応によって裏付けられ、収率 59% で 4a が得られました (図 4a の反応 5)。上記の結果に基づいて、暫定的な多段階の連続経路を提案することができます。変換は、リグニン β-O-4 モデル化合物 1a の CO 結合が切断されて 6 が放出され、3a が脱水素化されて 6 が放出されることから始まります。 7. 次に、6 と 7 は交差アルドール縮合反応を受けて中間体 8 を生成し、続いてこれが 2a と反応して環化反応を介して 6 員環中間体 9 を形成します。最後に、9 は分子内脱水素芳香族化を受けて 4a を生成します (図 4b)。 NaOH が各ステップで重要な役割を果たすことは注目に値します。以下に説明する DFT 計算によってさらに裏付けられるように、変換全体の選択的な CO 結合切断、クロスアルドール縮合、脱水素化、および脱水素芳香族化が行われ、他の触媒は必要ありません。

a 対照実験と b 提案された経路。

NaOH の役割についての洞察を得て、根底にあるメカニズムをさらに明らかにするために、DFT 計算が実行されました。極性溶媒として tert-アミルアルコール (t-AmOH) を使用し、反応液中にナトリウムイオンが存在することを考慮すると、DFT 計算ではツンデル陰イオン 38 や水酸化物イオン 39 の代わりに水酸化ナトリウムを介した反応が提案されました (図 5)。実際、水酸化ナトリウムは、経路 A に沿って Cα-H 結合、または経路 B に沿って CαH-OH 部分の OH 結合を脱プロトン化し、β-O-4 モデル化合物 1a から出発して、それぞれ対応する中間体 A2 および B2 を形成します (図5a)。 Cα-H 結合の切断では、A2 はプロトン移動ステップを介して 5a と A4 を生成します。 OH 結合切断を採用するもう 1 つの考えられる経路では、B2 はエポキシ化、環切断、脱水のカスケード反応を進行させて A4 (B2→B3→5a+B5→B7→A4) を形成し、これがさらに塩基の触媒作用によりアセトフェノン 6 に互変異性化します。これらの計算結果は、Cα-H結合とCβ-O結合が、水酸化ナトリウムによって活性化された遷移状態（TS）TSA1-2を介して同時に切断されることを示しています（図5b、パスA）。この CH/CO 活性化ステップの自由エネルギー障壁は、25.2 kcal/mol と計算されます。ナトリウムイオンはβ-O原子を分極させてCβ-O結合の切断を引き起こす可能性があり（補足図22の経路EおよびF）、ナトリウムイオンがこの反応において重要な役割を果たすことがさらに示されています。次に、A2 のエノール部分のプロトンは、3.7 kcal/mol の自由エネルギー障壁でプロトン移動を介してフェノール部分に移動します。 A3 はフェノールを放出して A4 を生成します。 A4 の水部分からのプロトンは、TSA4-5 を介して再びエノールイオンに移動し、自由エネルギー障壁 10.2 kcal/mol でケト-エノール互変異性が完成します。明らかに、中間体 6 は経路 A に沿って容易に生成でき、CH 活性化ステップは β-O-4 モデル化合物 1a から 6 へのプロセスにおける律速ステップです。経路 A と比較すると、計算されたエポキシ化のエネルギー障壁は経路BのB2からB3へのステップは29.3 kcal/mol（図5c、経路B）、B5からエノールA4へのCH活性化ステップのそれは34.3 kcal/molです。したがって、経路 A (A1→A2→5a+A4) は経路 B (B1→B2→B3→5a+B5→B7→A4) よりも 1a の Cβ-O 結合切断にはるかに有利です。

a 2 つの経路が提案されています。 b パス A の計算解析 (単位: kcal/mol)。 c パス B の計算解析 (単位: kcal/mol)。

ピリミジン合成に向けたこのワンポット多段階反応の成功は、ベンジルアルコール 3a のベンズアルデヒド 7 への脱水素化と 9 の 4a への脱水素芳香族化という 2 つの脱水素化ステップ (図 6 および 7) によって決まります。

空気中のO2を水素受容体として使用（パスC）、アセトフェノン6を水素受容体として使用（パスC-AP）、水素受容体を含まない経路（パスCB）を経由（単位：kcal/mol）。

空気中のO2を水素受容体として使用（パスD）、アセトフェノン6を水素受容体として使用（パスD-AP）、水素受容体を含まない経路（パスDB）を経由（単位：kcal/mol）。

上記の脱水素反応は塩基によって促進されるため 40、このプロセスが水素受容体を使用するかどうかは不明でした。したがって、アルゴン雰囲気下で対照実験を行ったところ、空気中での収率（99%、図4aの反応2）と比較して4aの収率（68%、図4aの反応6）が大幅に低下しました。空気中の酸素は反応において水素受容体として機能しました。また、1-フェニルエタノールが検出されたことは、中間体 6 (アセトフェノン) が別の水素受容体として作用したことを示していることにも注目すべきである。この推測を検証し、脱水素化メカニズムをより深く理解することを目的として、さらに DFT 計算を実行しました。図 6 にまとめた結果は、ベンジルアルコール 3a が TSC1-2 を介して水酸化ナトリウムと反応し、0.2 kcal/mol のエネルギー障壁で C2 を生成することを示しています。水素アクセプターとして O2 を使用するパス C では、C2 が O2 と相互作用して C3 を達成し、その後 C3 が脱水素化されます。 TSC3-4 による脱水素化ステップのエネルギー障壁は 10.8 kcal/mol です。また、アセトフェノン 6 を水素受容体として使用するパス C-AP では、TSC3-4-AP を介した脱水素反応のエネルギー障壁は 17.5 kcal/mol です。これは、図 4a の反応 2 における実験観察と一致しています。さらに、アクセプターフリーの脱水素反応経路も同じ条件下で計算され、2 つの可能性が得られました。図6および補足図23に示すように、アクセプターフリーの脱水素の場合、TSC2-3-B1を介したエネルギー障壁は34.4 kcal/molとなり、これは経路Cよりも高くなります。さらに、実験結果は、次のことをさらに示唆しています。反応中に水素は検出されなかった。 DFT 計算と実験結果を組み合わせると、ベンジルアルコールの脱水素化ではアクセプターフリーの脱水素化は起こらなかったと結論付けることができます。

同様に、水素受容体として空気中の O2 (経路 D) と 6 (経路 D-AP) の両方を使用した中間体 9 の脱水素反応も研究されました。比較のために、アクセプターフリーの脱水素反応経路 (パス DB) も DFT 計算によって調査されました。図7に示すように、9はまずTSD1-2を介して水酸化ナトリウムと反応してD2を生成します。次に、D2 は経路 DB に従い、水素受容体の非存在下で 30.1 kcal/mol のエネルギー障壁を持つピリミジン 4a を生成します。あるいは、D2 は空気の存在下で D3 および D4 を経由して 4a を形成します。エネルギー障壁は 3.2 kcal/mol と非常に低く、これは D3-AP および D4-AP からの経路 D-AP のエネルギー障壁 (13.0 kcal/mol) よりも低くなります。 mol)、反応中に H2 は検出されません。どうやら、9から4aへの経路もアクセプターフリーの脱水素反応ではないようです。 DFT の結果を図 1 と 2 にまとめました。図６および７は、空気中のＯ２が、ベンジルアルコール３ａから７および９から４ａの脱水素化のための水素受容体として作用することを示している。さらに、経路Cおよび経路Dの副生成物NaOOHは、3aまたは9を酸化して2つのNaOH分子を放出する可能性があります（補足図24）。

このプロトコルの潜在的な応用は、医薬中間体、すなわちメリジアニン誘導体の調製によってさらに強調されます。メリジアニン誘導体は、高い抗腫瘍活性などの独特の生物活性を示す重要な種類の天然海洋アルカロイドであるため、製薬業界で広く使用されています 41,42。通常、メリジアニン誘導体は、置換インドールとグアニジンとの多段階縮合によって、またはパラジウム触媒を用いたボロン酸インドリルとハロピリミジンとのスズキカップリング反応によって合成されます。バイオベースのピリミジンに関する上記のルートに基づいて、ここで我々は、リグニン β-O-4 モデル化合物から開始して 2 段階のプロセスを通じてメリジアニン誘導体の生産を可能にする興味深いプロトコルを確立しました (図 8)。まず、β-O-4モデル化合物1d、塩酸グアニジン2gを(1-ベンジル-1H-インドール-3-イル)メタノール3gで処理することにより単離すると、中間体10が69%の収率で生成された。続いて、酸素雰囲気下での t-BuOK / DMSO による 10 の脱ベンジル化により、メリジアニン類似体 11 が 70% の収率で得られました（リグニンモデル化合物 1d に基づいて 21.5 wt%、補足図 2）。このような単純な方法論は遷移金属触媒を必要としないため、付加価値のあるメリジアニン誘導体を合成するための費用対効果の高い代替手段が提供されます。

ステップ１：このプロトコールによる混合物１ｄ、２ｇおよび３ｇからの化合物１０の合成。ステップ 2: 酸素雰囲気下、t-BuOK/DMSO の存在下で 10 を脱ベンジル化し、メリジアニン誘導体 11 を得る。

要約すると、我々は、遷移金属を含まない条件下で、リグニン β-O-4 モデル化合物とアミジン塩酸塩および第一級アルコールとの多成分反応を介して官能化ピリミジンを効率的に合成することを示しました。 CO結合の切断、アルコール脱水素化、アルドール縮合、脱水素芳香族化反応などの高度に連動したカスケードプロセスが確立され、ワンポット方式で広範囲のアルキル化およびアリール化複素環ピリミジンを選択的に得られます。この方法論は、メリジアニン誘導体の組み立てにも適用でき、このことは、医薬品の合成に対するこのプロトコルの適用可能性を強調しています。このプロトコルは、リグニンの応用への道を切り開き、再生可能バイオマスと医薬品合成の間に架け橋を作り、リグニンの付加価値のある医薬品分子へのワンポット変換を推進します。天然リグニンについてはさらに研究が進められています。

リグニンモデル化合物 (0.4 mmol)、第一級アルコール (0.4 mmol)、塩酸ベンズアミジン (0.2 mmol)、NaOH (1.6 mmol)、内部標準メシチレン (8 mg)、および t-AmOH (4 mL) を加圧下に置きました。チューブ（35mL）。混合物を密閉し、110℃で20時間加熱した。反応後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）を加えた。次に、塩酸 (2 M) を使用して水溶液を pH = 1 に酸性化しました。有機相を GC-FID で分析して、フェノール誘導体の収率を測定しました。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(9:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。

今回は分散補正を考慮したDFT計算にωB97X-D46関数を使用しました。また、すべての構造の最適化には、Pople タイプのトリプルゼータ分割原子価基底セット 6 ～ 311+G(d,p) が使用されます。 tert-アミルアルコール (ε = 5.78) の溶媒和効果は、SMD47 連続溶媒モードによってシミュレートされました。すべての最適化された構造のデカルト座標は、サポート情報に記載されています。計算は Gaussian 09 プログラム 48 を使用して実行されました。すべての遷移状態は、固有の反応座標 49 計算と統合された 1 つの虚数周波数のみで確認されました。上記で説明したすべてのエネルギーは、298.15 K で計算されたギブズ自由エネルギーです。DFT 計算の詳細については、補足情報 1.5 および補足データ 1 ～ 3 を参照してください。

この研究の結果を裏付けるデータは、記事、補足情報、および補足データ 1 ～ 3 で入手できます。その他の関連データも、合理的な要求に応じて著者から入手できます。

Li, C.、Zhao, X.、Wang, A.、Huber, GW & Zhang, T. 化学物質および燃料の生産のためのリグニンの触媒変換。化学。改訂 115、11559–11624 (2015)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Zakzeski, J.、Bruijnincx, PCA、Jongerius, AL & Weckhuysen, BM 再生可能化学物質の生産のためのリグニンの触媒価値化。化学。 Rev. 110、3552–3599 (2010)。

リナルディ、R. 他リグニンの価値化への道を開く：生物工学、生物精製、触媒における最近の進歩。アンジュー。化学。内部。エド。 55、8164–8215 (2016)。

記事 CAS Google Scholar

Shuai、L.ら。ホルムアルデヒドの安定化により、バイオマスの解重合中のリグニンモノマーの生成が促進されます。サイエンス 354、329–333 (2016)。

論文 ADS CAS PubMed Google Scholar

Liao, Y. et al. 低炭素排出量の化学物質を生産するための持続可能な木材バイオリファイナリー。サイエンス 367、1385–1390 (2020)。

論文 ADS CAS PubMed Google Scholar

Questell-Santiago, YM、Galkin, MV、Barta, K. & Luterbacher, JS 化学官能基化を使用したバイオマス解重合における安定化戦略。ナット。Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ． 4、311–330 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Zhu, J.、Wang, J. & Dong, G. 2,2'-ビフェノールの歪みのない C(アリール)-C(アリール) 結合の触媒活性化。ナット。化学。 11、45–51 (2019)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Subbotina, E. et al. リグニンの C-C 結合の酸化的切断。ナット。化学。 13、1118–1125（2021）。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Eftekhari-Sis, B. & Zirak, M. α-オキソエステルの化学: 複素環合成のための強力なツール。化学。改訂 115、151–264 (2015)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Hartwig, JF 有機金属錯体によって触媒される炭素 - ヘテロ原子結合の形成。 Nature 455、314–322 (2008)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu、J.ら。部位特異的炭素-炭素アミノ化を介して、アルキルアレーンからアニリンへ。ナット。化学。 11、71–77 (2019)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

チェン、Z.ら。フェノールとアミンの正式な直接クロスカップリング。アンジュー。化学。内部。エド。 54、14487–14491 (2015)。

記事 CAS Google Scholar

Chen, Z.、Zeng, H.、Gong, H.、Wang, H.、Li, C.-J. パラジウム触媒によるフェノールとアニリンおよびアミンの還元カップリング: フェノール性リグニンモデルモノマーおよび類似体のシクロヘキシルアミンへの効率的な変換。化学。科学。 6、4174–4178 (2015)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Qiu, Z.、Lv, L.、Li, J.、Li, CC & Li, CJ パラジウム触媒によるヒドラジンによるフェノールの一級アニリンへの直接変換。化学。科学。 10、4775–4781 (2019)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

サン、ZH 他触媒リサイクルを統合してリグノセルロースを完全に変換し、貴重な芳香族化合物と燃料を生成します。ナット。カタル。 1、82–92 (2018)。

記事 CAS Google Scholar

Blondiaux、E. et al. リグニン由来のモノマーから得られるバイオベースの芳香族アミン。 ACSサステイン。化学。工学 7、6906–6916 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

Elangovan, S. et al. 無駄のない 3 つのステップで木材からテトラヒドロ-2-ベンゾアゼピンまで製造します: 生物学的に活性なリグニン由来の足場のモジュール合成。 ACS セント科学。 5、1707–1716 (2019)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, J.、Liu, Y.、Chiba, S.、Loh, T.-P. Cu触媒による好気性アミド結合形成によるβ-O-4リグニン結合モデルの化学変換。化学。共通。 49、11439–11441 (2013)。

記事 CAS Google Scholar

Liu、X.ら。空気雰囲気下でのリグニンモデル基質 2-フェノキシアセトフェノンからの銅触媒によるベンズアニリドの合成。新しい。Ｊ．Ｃｈｅｍ． 42、1223–1227 (2018)。

記事 Google Scholar

リー、Ｈら。酸化リグニンモデルにおけるアミン媒介結合切断。 ChemSusChem 13、4660–4665 (2020)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Tay、NES & Nicewicz、DA カチオンラジカルは、有機光酸化還元触媒を介して求核芳香族置換を促進します。混雑する。化学。社会 139、16100–16104 (2017)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

リー、Ｈら。 NH2OH を介したリグニンのイソオキサゾールとニトリルへの変換。 ACSサステイン。化学。工学 6、3748–3753 (2018)。

記事 CAS Google Scholar

ランスフィールド、CS、オジョ、OS、トラン、F. & ニュージャージー州ウェストウッドリグニンのベータ-O-4 結合の選択的酸化と CO 結合切断による官能化フェノールモノマーの単離。アンジュー。化学。内部。エド。 54、258–262 (2015)。

記事 CAS Google Scholar

Rahimi, A.、Azarpira, A.、Kim, H.、Ralph, J. & Stahl, SS リグニンにおける化学選択的無金属好気性アルコール酸化。混雑する。化学。社会 135、6415–6418 (2013)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Zhang、B.ら。リグニンからのベンジルアミンの持続可能な生産。アンジュー。化学。内部。エド。 60、20666–20671 (2021)。

記事 CAS Google Scholar

Bhat、AR ピリミジン誘導体の生物活性: レビュー。組織薬用化学。 IJ 2、23–26 (2017)。

Google スカラー

Varano、F. et al. 2-(2-フラニル)チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5,7-ジアミン誘導体の設計、合成、および薬理学的特性評価:抗侵害受容活性を有する新しい非常に強力なA(2A)アデノシン受容体逆作動薬。 J.Med. 化学。 59、10564–10576 (2016)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Zhan, JL、Wu, MW、Chen, F. & Han, B. 飽和ケトンのベータ-C(sp(3))-H 官能基化によるピリミジン合成のための Cu 触媒による 3+3 環化。Ｊ．Ｏｒｇ．化学。 81、11994–12000 (2016)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Deibl, N.、Ament, K. & Kempe, R. 持続可能な多成分ピリミジン合成。混雑する。化学。社会 137、12804–12807 (2015)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Mondal, R. & Herbert, DE 単純な二座 P∧N 配位子担持 Ru 錯体によって触媒されるアクセプターレス脱水素カップリングによるピリジン、キノリン、ピリミジンの合成。有機金属 39、1310–1317 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Mastalir, M.、Glatz, M.、Pittenauer, E.、Allmaier, G. & Kirchner, K. レニウム触媒によるアルコールとアミンの脱水素カップリングによる窒素含有芳香族化合物などの生成。組織レット。 21、1116–1120 (2019)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Deibl, N. & Kempe, R. マンガン触媒によるアルコールとアミジンからのピリミジンの多成分合成。アンジュー。化学。内部。エド。 56、1663–1666 (2017)。

記事 CAS Google Scholar

Mastalir, M.、Glatz, M.、Pittenauer, E.、Allmaier, G. & Kirchner, K. マンガン PNP ピンサー錯体によって触媒されるキノリンおよびピリミジンの持続可能な合成。混雑する。化学。社会 138、15543–15546 (2016)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Chakraborty, G.、Sikari, R.、Mondal, R.、Mandal, S. & Paul, ND アルコールの脱水素官能基化によるピリミジンのニッケル触媒合成。アジアン J. Org. 化学。 9、431–436 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Dabral, S.、Mottweiler, J.、Rinesch, T. & Bolm, C. 炭酸ジメチル中でのリグニン β-O-4 モデル化合物の塩基触媒による切断。緑。化学。 17、4908–4912 (2015)。

記事 CAS Google Scholar

ラーフル、P.ら。超塩基媒介間接フリーレンダー反応:官能化キノリンへの遷移金属を含まない酸化的環化。ユーロ。Ｊ．Ｏｒｇ．化学。 2020、3081–3089 (2020)。

Huber、GW、Chheda、JN、Barrett、CJ、Dumesic、JA バイオマス由来の炭水化物の水相処理による液体アルカンの生産。サイエンス 308、1446–1450 (2005)。

論文 ADS CAS PubMed Google Scholar

ランカウ、T. & ユウ、C.-H. リグニンの塩基触媒による解重合における中間体オキシラン。緑。化学。 18、1590–1596 (2016)。

記事 CAS Google Scholar

Xiao、M.ら。遷移金属を含まない水素自動移動: ラセミアルコールによるアミンのジアステレオ選択的 N-アルキル化。アンジュー。化学。内部。エド。 58、10528–10536 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

Liu, T.、Wu, K.、Wang, L. & Yu, Z. カリウム tert-ブトキシド促進による N-複素環のアクセプターレス脱水素化。上級シンセ。カタル。 361、3958–3964 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

Yu, H. & Yu, Z. α-オキソケテンジチオアセタールによるインドールの直接アルケニル化: インドールアルカロイドメリディアン誘導体の効率的な合成。アンジュー。化学。内部。エド。 48、2929–2933 (2009)。

記事 CAS Google Scholar

Radwan, MAA & El-Sherbiny, M. インドリルピリミジンの合成と抗腫瘍活性: 海洋天然物メリジアニン D 類似体。生体器官。医学。化学。 15、1206–1211 (2007)。

記事 CAS Google Scholar

Agarwal, A.、Srivastava, K.、Puri, SK & Chauhan, PMS 新しいクラスの抗マラリア薬としての置換インドール誘導体の合成。バイオオルグ。医学。化学。レット。 15、3133–3136 (2005)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Karpov, AS、Mercul, E.、Rominger, F. & Muller, TJJ カルボニル化アルキニル化および 4 成分ピリミジン合成によるメリジアニンの簡潔な合成。アンジュー。化学。内部。エド。 44、6951–6956 (2005)。

記事 CAS Google Scholar

Merkul, E.、Schaefer, E. & Mueller, TJJ ワンポット増田ボリル化-鈴木カップリングシーケンスによるビス(ヘテロ)アリールの迅速合成と、メリジアニン A および G の簡潔な全合成へのその応用。バイオモル。化学。 9、3139–3141 (2011)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

チャイ、法学博士 & Head-Gordon, M. 減衰原子間分散補正による長距離補正ハイブリッド密度汎関数。物理学。化学。化学。物理学。 10、6615–6620 (2008)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Marenich, AV、Cramer, CJ & Truhlar, DG 溶質の電子密度と、バルク誘電率と原子の表面張力によって定義される溶媒の連続体モデルに基づく普遍的な溶媒和モデル。Ｊ．Ｐｈｙｓ．化学。 B 113、6378–6396 (2009)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Gaussian 09 対 Gaussian 09、改訂 B. 01 (Gaussian, Inc、コネチカット州ウォーリングフォード、2010)。

Hratchian、HP & Schlegel、HB ヘッセ行列ベースの予測補正器積分器を使用した正確な反応パス。Ｊ．Ｃｈｅｍ．物理学。 120、9918–9924 (2004)。

論文 ADS CAS PubMed Google Scholar

リファレンスをダウンロードする

中国国家重点研究開発プログラム (2019YFC1905300)、中国国家自然科学財団 (22078317、22108272、22073005、21721004、21690083)、中国科学院の戦略的優先研究プログラム (XDB17020100)、および 2017 年王室研究開発プログラムからの支援学会国際連携賞（IC170044）を受賞致しました。

これらの著者は同様に貢献しました: Bo Zhang、Tenglong Guo、Zhewei Li。

CAS 応用触媒科学技術科学技術研究所、中国科学院大連化学物理研究所、大連、116023、中国

Bo Zhang、Tenglong Guo、Jian Zhang、Dezhu Xu、Tao Zhang、Changzhi Li

北京化工大学化学科計算化学研究所化学資源工学国家重点実験室、北京、100029、中国

ジェーウェイ・リー＆ミン・レイ

分子触媒、ミュンヘン工科大学触媒研究センターおよび化学科（リヒテンベルク通り） 4、D-85748、ガルヒング・バイ・ミュンヘン、ドイツ

フリッツ・E・キューン

中国科学院大連化学物理研究所バイオテクノロジー部門、大連、116023、中国

ゾンバオ・K・ジャオ

リバプール大学化学科、リバプール、L697ZD、英国

シャオ・ジャンリャン

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

CL と TZ は研究を発案し、プロジェクトを指揮しました。 BZ と TG は実験を設計し、実行しました。 ZL と ML は DFT 計算を実行しました。 BZ、CL、TZ が原稿を書きました。 FEK、ZKZ、JZ、DX、JX が原稿を改良しました。著者全員が結果について議論し、原稿についてコメントしました。

Changzhi Li への通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれたナンダ・キショアと匿名の査読者に感謝します。査読者レポートが利用可能です。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

オープンアクセスこの記事はクリエイティブコモンズ表示 4.0 国際ライセンスに基づいてライセンスされており、元の著者と情報源に適切なクレジットを表示する限り、あらゆる媒体または形式での使用、共有、翻案、配布、複製が許可されます。クリエイティブコモンズライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられたかどうかを示します。この記事内の画像またはその他のサードパーティ素材は、素材のクレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれています。素材が記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれておらず、意図した使用が法的規制で許可されていない場合、または許可されている使用を超えている場合は、著作権所有者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを表示するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ にアクセスしてください。

転載と許可

Zhang、B.、Guo、T.、Li、Z. 他。ワンポット多成分反応によるリグニン β-O-4 セグメントからの遷移金属フリーのピリミジン合成。 Nat Commun 13、3365 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

引用をダウンロード

受信日: 2021 年 9 月 22 日

受理日: 2022 年 5 月 16 日

公開日: 2022 年 6 月 11 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

次のリンクを共有すると、誰でもこのコンテンツを読むことができます。

申し訳ございませんが、現在この記事の共有リンクは利用できません。

Springer Nature SharedIt コンテンツ共有イニシアチブによって提供

ネイチャーコミュニケーションズ (2022)

コメントを送信すると、利用規約とコミュニティガイドラインに従うことに同意したことになります。虐待的なもの、または当社の規約やガイドラインに準拠していないものを見つけた場合は、不適切としてフラグを立ててください。